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Acta Biomaterialia | 临港实验室合作开发递送ROR1 siRNA前药纳米粒改善三阴性乳腺癌治疗效果2025-01-012025年1月1日，临港实验室郎天群研究团队联合中国科学院上海药物研究所李亚平团队在Acta Biomaterialia期刊发表题为“A Prodrug Nanodevice Co-delivering Docetaxel and ROR1 siRNA for Enhanced Triple Negative Breast Cancer Therapy”的研究论文。该研究合成化疗药物多西他赛（Docetaxel, DTX）前药载体（BLDP）和阳离子核酸载体（BDP），二者协同包载ROR1 siRNA，进而构建共递送DTX和ROR1 siRNA的前药纳米粒BBRM。 三阴性乳腺癌（Triple-negative breast cancer, TNBC）因其高复发、易转移、预后差及生存期短等特征，成为乳腺癌临床治疗的难点。受体酪氨酸激酶样孤儿受体1（Receptor tyrosine kinase-like orphan receptor 1, ROR1）在多种实体肿瘤中高度表达，包括乳腺癌、胰腺癌和肺癌等。目前，ROR1靶点开发方向包括单抗、双抗、ADC等，默沙东开发的ROR1 ADC药物（MK-2140）已进入三期临床试验，是目前进展最快的候选药物。小干扰RNA（Small interfering RNA, siRNA）能够特异性识别并水解同源信使RNA（Messenger RNA, mRNA... -
Nature Neuroscience丨临港实验室合作利用RNA编辑技术治疗MECP2重复突变导致的神经系统罕见病2024-12-122024年12月12日，临港实验室胥春龙与辉大基因/中国科学院上海药物研究所杨辉团队在Nature Neuroscience发表题为An RNA editing strategy rescues gene duplication in a mouse model of MECP2 duplication syndrome and nonhuman primates 的研究论文。该研究通过单次侧脑室注射方式，使用单个腺相关病毒 (AAV) 载体递送辉大基因专有的高保真、高活性的RNA编辑工具hfCas13Y及MECP2基因的引导RNA (gRNA)，在MDS小鼠模型和野生食蟹猴模型中实现了大脑内hfCas13Y和MECP2 gRNA的稳定、持久表达。同时大脑MECP2基因的表... 甲基化CpG结合蛋白2（MeCP2）由剂量敏感的MECP2基因编码，是维持大脑功能正常的关键表观遗传调控因子。当其功能受损时，会导致儿童罹患两种罕见的X连锁神经发育障碍。MECP2基因的失能突变会引发雷特综合征（Rett syndrome，RTT），而包含MECP2的X染色体位点Xq28的重复或三倍体会导致MECP2重复综合征（MECP2 Duplication Syndrome，MDS），这表明大脑功能中MeCP2水平的正确性至关重要。MDS的主要特征包括婴儿期肌张力低下、智力障碍、焦虑、运动功能障碍、癫痫和反复呼吸道感染。由于临床症状往往会随年龄增长而加... -
BIB | 临港实验室合作开发空间转录组空间域识别算法MCGAE：深度学习整合多模态信息， 助力疾病机制和药靶发现研究2024-11-222024年11月22日，临港实验室魏武研究团队在 Briefings in Bioinformatics 期刊上在线发表了题为“MCGAE: unraveling tumor invasion through integrated multimodal spatial transcriptomics”的研究论文。研究团队开发了多视图对比图自编码器（Multi-View Contrastive Graph Autoencoder, MCGAE），这是一种专为空间转录组数据分析设计的深度学习框架。MCGAE通过结合基因表达、空间坐标和图像特征，创建多模态、多视图的生物表征，显著提升了空间域识别的准确性。该框架利用对比图卷积网络与注意力机制，分别生成... 在多细胞组织的研究中，为了深入理解生物过程和分子动态，必须在空间背景下进行高分辨率的多模态数据整合。空间转录组学技术的进展虽然极大提升了基因表达在空间上的解析能力，但传统分析方法往往忽略了空间关系和图像信息的融合，这在复杂组织环境的解析中存在局限性。现有的图神经网络方法虽然引入了空间位置的邻接矩阵，提升了空间域识别的精度，但多数方法依赖于预定义的相似性度量，难以适应不同数据集间的多样性。此外，现有方法在使用图像信息方面效率较低，无法充分捕捉细胞空间分布中的形态学特... -
Cell Reports | 临港实验室合作研究IscB-ωRNA系统的工程化改造及其高效基因编辑治疗应用2024-11-142024年11月14日，临港实验室胥春龙团队、新加坡国立大学胡纯一团队及厦门大学王乐韵团队在Cell Reports发表研究论文“Engineered IscB-ωRNA system with improved base editing efficiency for disease correction via single AAV delivery in mice”，成功地通过工程改造转座子相关的CRISPR祖先系统：IscB-ωRNA系统，提高了IscB-ωRNA的基因敲除和碱基编辑效率，并在小鼠代谢疾病模型中验证了优化的IscB-ωRNA系统用于基因编辑治疗的可行性性。优化的微型IscB-ωRNA系统可以通过单个腺相关病毒（AAV）载体递送... 基因编辑技术在医学和生物学研究领域的应用前景日益广阔，但目前常用的CRISPR-Cas9及其衍生工具的分子量大，如碱基编辑器、引导编辑器等均超过单AAV基因组的包装上限，不利于体内单AAV载体的递送，限制了其在体内应用的潜力。为此，研究者们一直在寻找小型化且高效的基因编辑工具。2024年11月14日，临港实验室胥春龙团队、新加坡国立大学胡纯一团队及厦门大学王乐韵团队在Cell Reports发表研究论文“Engineered IscB-ωRNA system with improved base editing efficiency for disease correction via single AAV d... -
Science | 临港实验室合作发现猕猴额叶皮层表征工作记忆加工过程的动力学新机制2024-09-272024年9月27日，临港实验室脑技术与工程研究部闵斌研究团队和中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心（神经科学研究所）王立平研究组联合在Science期刊在线发表题为“Mental programming of spatial sequences in working memory in the macaque frontal cortex”的研究论文。该研究通过训练猕猴在工作记忆中完成对空间序列的排序任务，发现了猕猴额叶皮层编码工作记忆加工过程的群体神经动力学新机制。 工作记忆是指一种短时程的记忆，我们日常生活中看到的现象、听到的话语都会先进入工作记忆中，而后根据当前的目的进行加工处理，比如我们下意识对于语言的句法理解、加减乘除的心算，全都离不开我们对于工作记忆中储存信息的加工。虽然工作记忆的存储原理得到了广泛深入的研究，但是对于工作记忆加工控制的研究却寥寥无几。2024年9月27日，临港实验室脑技术与工程研究部闵斌研究团队和中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心（神经科学研究所）王立平研究组联合在Science期刊在线发表题为“Mental programming of... -
Advanced Science | 临港实验室合作提出靶向CDK9与KRAS信号通路协同抗KRAS突变肿瘤并克服耐药的新机制2024-09-102024年9月10日，临港实验室谢成英研究团队联合上海科技大学免疫化学研究所免疫化学生物学课题组在国际学术期刊Advanced Science上发表题为“Unraveling the CDK9/PP2A/ERK network in transcriptional pause release and complement activation in KRAS-mutant cancers”的研究论文。该研究阐述了在KRAS突变肿瘤中CDK9/PP2A/ERK的蛋白相互作用网络，解析其如何调控基因转录和诱导免疫逃逸，进而限制CDK9i体内疗效的新机制，并据此提出联合用药的增效策略及克服耐药的新方案。 细胞周期蛋白依赖性激酶9（cyclin-dependent kinase, CDK9）是调控细胞转录的关键蛋白激酶，与转录因子相互作用通过磷酸化RNA聚合酶Ⅱ促进基因转录延伸。CDK9的过度活化与肿瘤的发生和发展密切相关。目前，已有多个CDK9抑制剂（CDK9i）正在进行临床研究，在血液瘤中显示出良好的治疗潜力，但在实体肿瘤疗效并不理想。KRAS是人类恶性肿瘤中发生突变频率最高的致癌基因之一，对于肺癌、结直肠癌、胰腺癌等高死亡率肿瘤具有重要的驱动作用。近年来，以获批上市的KRASG12C抑制剂Sotorasib和Adagrasib为代表的靶向KRA... -
Neuron | 临港实验室合作揭示大脑额叶皮层如何实现对工作记忆的灵活控制2024-08-232024年8月22日，临港实验室脑技术与工程研究部闵斌研究团队和中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心（神经科学研究所）王立平研究组在神经科学期刊Neuron在线发表了题为Flexible control of sequence working memory in the macaque frontal cortex的研究论文。该研究通过在清醒猕猴上进行高通量电生理记录，发现在猕猴额叶皮层内存在对感觉信息和序列工作记忆信息可分离的群体编码，在不同群体神经元的动态活动反映了大脑对序列工作记忆的灵活控制。 你是否曾在旅游时为如何安排一天的行程而纠结？想去玩的景点有abc,先去必看的景点a，然后再去b和c，还是根据路线的便利性先去景点c。在日常生活中我们经常会遇到需要像规划旅行一样灵活地对事件进行排序的情况。大脑就像一台精密的机器，能够灵活且精细的控制着记忆中的不同信息（图1）。图1：就像抓娃娃机从众多元素中选择所需的元素并将其放置在正确的位置一样，大脑额叶皮层也能够根据需要控制各个元素进行恰当的排列。 2024年8月22日，临港实验室脑技术与工程研究部闵斌研究团队和中国科学院脑... -
Neuron | 临港实验室合作开发脑钙化症的反义核苷酸疗法2024-08-082024年8月8日，临港实验室非人灵长类疾病模型研发平台程学文副研究员与福建医科大学附属第一医院陈万金教授、中国科学院脑智卓越中心、上海脑科学与类脑研究中心熊志奇研究员合作团队在神经科学权威期刊《Neuron》杂志在线发表了题为Antisense oligonucleotides enhance SLC20A2 expression and suppress brain calcification in a humanized mouse model的研究论文。该研究发现原发性基底节脑钙化主要致病基因SLC20A2的新型可变剪接调节机制，并据此开发了反义寡聚核苷酸疗法。该ASO (antisense oligonucleotide)... 脑钙化是衰老相关的一种退行性病理表现，60岁以上人群脑钙化发生率高达20%。原发性家族性脑钙化症（Primary familial brain calcification, PFBC），也称为Fahr disease或PBGC，是一种遗传性神经退行性疾病，其影像学特征是皮层下脑区双侧对称性钙化沉积，主要累及基底节、丘脑、小脑，偶见皮层下白质。PFBC患病率介于0.2%至0.6%之间，通常在40至60岁之间发病；约一半患者会出现各种神经或精神症状，如帕金森症样的运动障碍、言语不清、认知下降、头痛头晕和抑郁等，严重者生活不能自理。目前临床缺乏能... -
Neuron | 临港实验室联合解析脑内磷酸根稳态和脑钙化的分子与细胞机制2024-07-162024年7月16日，临港实验室非人灵长类模型研发平台程学文副研究员与中国科学院脑科学与智能技术卓越中心熊志奇研究员、福建医科大学附属第一医院陈万金教授的合作团队在神经科学期刊Neuron杂志发表了题为Astrocytes modulate brain phosphate homeostasis via polarized distribution of phosphate uptake transporter PiT2 and exporter XPR1的研究论文。该研究发现星形胶质细胞依赖呈极性分布的PiT2和XPR1磷转运体在脑内磷酸根稳态中的发挥主导作用，揭示了星胶细胞磷转运功能缺陷引发的脑内磷稳态失衡是PBGC脑... 在西班牙马德里的普拉多博物馆（Museo del Prado），陈列着一幅十五世纪荷兰画家希罗尼穆斯·博斯（Hieronymus Bosch）创作的《疯狂之石的提取》（”The Extraction of the Stone of Madness”）。油画描绘了一位江湖医生试图从患者脑中取出可能导致愚昧的“疯狂的石头”的场景(图1左)，折射了中世纪人们对脑疾病机理的想象。1930年，德国医生Theodor Fahr在脑功能障碍的病人脑组织上真的观察到这种“疯狂的石头”(图1右，脑内白色影像)。脑钙化（Brain Calcification）是一种较常见的神经退行性病变。其... -
Nature Communications| 临港实验室合作应用腺嘌呤碱基编辑技术实现高效突变基因外显子跳跃及杜氏肌营养不良症模型治疗2024-07-152024年7月15日，临港实验室胥春龙团队、辉大基因杨辉研究员和李国玲课题组、福建医科大学附属第一医院王柠教授和陈万金教授团队、解放军总医院神经内科吴士文教授在《Nature Communications》期刊发表了题为“ Adenine base editing-mediated exon skipping restores dystrophin in humanized Duchenne mouse model” 的研究论文。该研究通过AAV载体在人源化DMD小鼠模型递送ABE（adenine base editors）碱基编辑器，通过ABE编辑介导的突变外显子跳跃在小鼠体内实现高效且稳定的dystrophin蛋白表达，并成功地将DMD... 杜氏肌营养不良( Duchenne Muscular Dystrophy, DMD)是一种罕见的致命神经肌肉遗传病。杜氏肌营养不良症（DMD）是一种最常见的遗传性肌肉疾病。估计每3500-5000名男性新生儿中就有1名DMD患病的孩子，一般在4-5岁出现症状，在13岁前失去独立行走能力，20-30岁由于呼吸或心力衰竭而去世。目前DMD在临床上仍无有效治疗手段，绝大多数患者预后较差，社会负担重。据统计，60-70%的DMD疾病是由DMD基因外显子缺失引起。近年来，腺嘌呤碱基编辑器（ABE）作为一种极具吸引力的基因编辑技术，鉴于其精确高效的碱基转...
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