Advanced Science | 临港实验室合作发现高效靶向TEAD降解剂

    TEAD家族是Hippo信号通路中的关键转录因子，能与YAP/TAZ协同调控细胞的增殖与分化。大量研究表明，YAP/TAZ–TEAD复合物的异常激活与多种恶性肿瘤的发生和进展密切相关，尤其在肝细胞癌、肺癌及部分乳腺癌中表现突出。目前，传统的小分子抑制剂主要通过阻断YAP/TAZ与TEAD的相互作用发挥作用，但在选择性、耐药性及持续抑制方面仍存在挑战。相比之下，基于蛋白降解的新型策略（如PROTAC技术）通过直接诱导TEAD蛋白的选择性降解，从源头上抑制致癌信号通路，有望实现更高效、更持久的治疗效果。

    2025年10月5日，临港实验室陆文超团队联合烟台大学药学院赵克浩团队及同济大学杨静团队在 Advanced Science 期刊发表了题为“Discovery of a Potent and Selective TEAD Degrader with Durable Degradation Activity”的研究论文，报道了高效TEAD降解剂 KG-FP-003在胸膜间皮瘤及其他相关疾病中的潜在治疗作用。研究的部分成果已于2025年在美国癌症研究学会年会（AACR）以 Late-Breaking Poster 形式展示（Cancer Res. 2025,85(8_Supplement_2):LB438）。

KG-FP-003: 高选择性与强效性的TEAD降解剂

KG-FP-003是一种蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC），可在低纳摩尔浓度下诱导pan-TEAD的选择性降解，从而有效抑制肿瘤细胞生长。与以往仅通过抑制TEAD活性的策略不同，KG-FP-003实现了对TEAD蛋白的直接清除，表现出显著的抗耐药潜力。该分子能够选择性降解内源性HiBiT-TEADs蛋白，且未观察到与imid类抑制剂相关的脱靶效应，展现出优异的靶向特性与安全性。

广谱抗肿瘤潜力与临床前价值

    通过PRISM细胞系筛选平台，研究团队系统评估了KG-FP-003在867种来源不同的癌症细胞系中的抗增殖活性。结果显示，相较于团队前期开发的传统的TEAD脂质结合口袋（LBP）抑制剂MYF-03-176，KG-FP-003展现出更广泛且更显著的抗肿瘤作用，尤其在卵巢癌、脑胶质瘤、骨肉瘤及子宫内膜癌等多种肿瘤类型中表现出优异的抑制效果。这一发现不仅为TEAD相关癌症的精准治疗提供了新的药物分子，也为基于转录因子降解的创新抗癌策略奠定了重要基础。凭借其优异的选择性、广谱活性及良好的药代动力学特性，KG-FP-003 有望成为TEAD靶向治疗领域的苗头化合物。

    本研究由临港实验室陆文超团队、烟台大学赵克浩团队及同济大学杨静团队合作完成。陆文超青年研究员与赵克浩教授为共同通讯作者，烟台大学-临港实验室联合培养硕士生曹琳慧及同济大学杨静教授为共同第一作者。