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Cell Discovery｜临港实验室合作揭示神经肽26RFa调控焦谷氨酰化RF酰胺肽受体的结构基础2024-06-042024年6月4日，临港实验室蒋轶研究团队联合中国科学院上海药物研究所谢欣、徐华强研究员团队在Cell Discovery在线发表了题为“Structural basis for recognition of 26RFa by the pyroglutamylated RFamide peptide receptor”的研究论文。该研究展示了首个RF酰胺肽家族受体的结构信息，不仅阐明了26RFa激活QRFPR的分子机制，同时揭示了整个RF-NH2/RY-NH2受体家族内源配体结合模式的规律，为理解QRFPR和其他RF酰胺肽受体家族的多肽调控过程和指导靶向药物设计奠定了重要的结构基础。 RF酰胺肽受体属于A族G蛋白偶联受体（GPCR），因其配体为包含保守C末端RF-酰胺序列的神经肽而得名。在哺乳动物中，这类受体主要包括焦谷氨酰化RF酰胺肽受体（pyroglutamylated RF-amide peptide receptor，QRFPR/GPR103）、神经肽FF受体（NPFF1R/GPR147，NPFF2R/GPR74）、催乳素释放肽受体（PrRPR/GPR10）和kisspeptin受体（KISS1R/GPR54）。其中，内源神经肽26RFa通过激活QRFPR，刺激食欲，促进糖及骨质的代谢，从而调控人体能量稳态。靶向26RFa/QRFPR信号通路有望为治疗肥胖、糖尿病和饮食失调等代谢类疾... -
Nature | 临港实验室联合破解去甲肾上腺素转运体二聚化和抗抑郁药识别的分子密码2024-05-162024年5月15日，临港实验室蒋轶研究团队联合中国科学院上海药物研究所徐华强、杨德华团队在Nature在线发表了题为“Dimerization and antidepressant recognition at noradrenaline transporter”的研究论文。该研究破解了重要神经系统疾病靶标——NET同源二聚化，转运天然底物去甲肾上腺素，以及选择性识别六种抗抑郁药物的分子密码，为理解NET等单胺类转运体的生理调控机制奠定了重要的理论基础，也对指导靶向MATs的抗抑郁症等神经精神类疾病的药物研发具有重要的现实意义。 去甲肾上腺素转运体（noradrenaline/norepinephrine transporter，NET）属于单胺类转运体（MATs）家族，与同家族的血清素转运体和多巴胺转运体共同维持体内单胺类神经递质的平衡。NET是抗抑郁和注意缺陷多动障碍（ADHD）等神经精神类疾病治疗的重要药物靶标。此外，MATs的功能受胆固醇和脂质介导的寡聚化调控：磷脂酰肌醇4,5-双磷酸（PIP2）促进NET二聚化并调节神经递质的转运；胆固醇和PIP2参与SERT的功能调控，PIP2的直接结合介导了SERT寡聚体的形成；PIP2以寡聚体依赖的方式，在苯丙胺诱导的血清素转运中发挥重... -
EMBO J | 临港实验室合作揭示血管周细胞调控血管和肿瘤微环境的分子机制2024-03-252024年3月25日，临港实验室魏武研究团队联合中国科学院上海有机化学研究所生物与化学交叉研究中心胡军浩课题组在The EMBO Journal上发表题为“Pericyte signaling via soluble guanylate cyclase shapes the vascular niche and microenvironment of tumors”的研究论文。该研究发现特异性敲除周细胞中的sGC会破坏周细胞与内皮细胞间的相互作用，导致周细胞与内皮细胞发生广泛地转录重编程，并进一步通过旁分泌的方式影响肿瘤中的成纤维细胞（CAFs）和巨噬细胞（TAMs）功能。利用药物抑制周细胞sGC可以显著提高肿... 血管网络由血管内皮细胞以及包裹在外侧的壁细胞（包括大血管外侧的血管平滑肌细胞以及毛细血管外侧的周细胞）构成。研究表明，血管不仅仅是血液流动的通道，它们还能够分泌多种细胞因子和趋化因子，这些因子在调节肿瘤的休眠、增殖以及影响肿瘤免疫微环境中发挥着重要作用。同时，周细胞具有高度的可塑性，除了维护血管结构，还可以通过调节肿瘤免疫微环境，转分化为其他细胞，如成纤维细胞，从而为肿瘤的侵袭和转移创造条件。由于一氧化氮（NO）和其受体可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）在血管内皮细胞和平滑肌... -
eLife | 临港实验室合作揭示原钙粘蛋白亚家族在神经环路发育过程中的作用2024-03-122024年3月12日，临港实验室、中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心联合在eLife在线发表了题为《Combinatorial expression of gamma-protocadherins regulates synaptic connectivity in the mouse neocortex》的研究论文。该研究主要通过单细胞测序，多通道全细胞膜片钳电生理记录和遗传学手段揭示了含有20余种亚型的原钙粘蛋白(protocadherin, PCDH)家族中的γ-PCDH亚家族在神经环路发育过程中的作用。 突触连接的特异性对于大脑中功能性神经环路的形成至关重要，众多细胞粘附分子在该过程中扮演着不可或缺的角色。然而，在微神经环路水平上如何实现突触形成的特异性依然不明朗。2024年3月12日，临港实验室、中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心联合在eLife在线发表了题为《Combinatorial expression of gamma-protocadherins regulates synaptic connectivity in the mouse neocortex》的研究论文。 该研究主要通过单细胞测序，多通道全细胞膜片钳电生理记录和遗传学手段揭示了含有20余种亚型的... -
Mol Ther Nucleic Acids | 临港实验室合作应用碱基编辑工具实现无义突变的精准修复及肌萎缩症治疗2024-03-072024年3月7日，临港实验室胥春龙团队联合辉大基因杨辉/李国玲团队及福建医科大学附属第一医院陈万金/王柠团队在Molecular Therapy Nucleic Acids在线发表了题为“Correction of human non-sense mutation via adenine base editing for Duchenne muscular dystrophy treatment in mouse”的研究论文。该研究应用DNA单碱基编辑工具，在人源化的模型鼠中实现了无义突变的精准修复，为DMD的基因编辑治疗提供了新的证据支持。 杜氏肌营养不良( Duchenne Muscular Dystrophy, DMD)是一种致死性的肌肉遗传性疾病，是儿童最常见的肌营养不良。患病的孩子往往在4-5岁出现症状，在13岁前失去独立行走能力，20-30岁因心肺功能衰竭而死亡。目前该病暂无通用、特效的治疗方案，全球无数的科学家、医学家为了攻克该病坚持不懈地进行研究，而基因编辑修复正是其中新兴的治疗方向之一。 2024年3月7日，临港实验室胥春龙团队联合辉大基因杨辉/李国玲团队及福建医科大学附属第一医院陈万金/王柠团队在Molecular Therapy Nucleic Acids在线发表了... -
Cell Discovery | 临港实验室合作开发整合内源因素的深度学习模型提高碱基编辑预测准确性2024-02-202月20日，临港实验室魏武研究团队联合中国农业科学院深圳农业基因组研究所左二伟研究团队、中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心孙怡迪研究团队在 Cell Discovery 在线发表了题为“Deep learning models incorporating endogenous factors beyond DNA sequences improve the prediction accuracy of base editing outcomes”的研究论文。通过系统比较碱基编辑器在外源整合靶位点及基因组内源靶位点的编辑效果差异，研究人员发现碱基编辑效果不仅受靶位点序列影响，而且也受靶位点区域的DNA甲基化、组蛋白修饰... 单碱基编辑技术自问世以来，因其高效性和特异性备受广泛关注及应用。为方便单碱基编辑器的应用，已有科研工作者通过文库的方式将sgRNA与靶位点共同随机整合到基因组的方式，高通量研究碱基编辑器在不同位点的编辑效果。但该方法存在极大的局限性，只能研究sgRNA序列本身对编辑效果的影响，而无法研究基因组表观信息对其影响。 2月20日，临港实验室魏武研究团队联合中国农业科学院深圳农业基因组研究所左二伟研究团队、中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心孙怡迪研究团队在 Cell Discovery 在... -
Nat Commun | 临港实验室合作揭示微型 TnpB-ωRNA工具具有高效基因编辑与疾病治疗的能力2024-01-282024年1月28日，临港实验室/上海脑中心胥春龙团队联合辉大基因周英思研究员团队及新加坡国立大学胡纯一研究员团队在Nature Communications上发表研究论文” Engineering a transposon-associated TnpB-ωRNA system for efficient gene editing and phenotypic correction of a tyrosinaemia mouse model”，证明了团队优化的TnpB-ωRNA工具能够在小鼠胚胎和肝脏中进行高效的体内编辑，通过单个腺相关病毒（AAV）向肝脏递送改造后的TnpB系统，成功实现了对小鼠模型中酪氨酸血症的治疗，证实了微型TnpB编辑工具在疾... 虽然近年来CRISPR基因编辑技术得到了快速的发展，但是大部分CRISPR工具尺寸较大，如常用的Cas9、Cas12蛋白尺寸通常超过1000个氨基酸，限制了它们在体内基因编辑治疗等方面的应用。最近研究表明Cas12家族的祖先蛋白TnpB核酸酶具有最小的蛋白尺寸。然而，微型TnpB核酸酶在动物体内的活性和治疗潜力尚待研究。2024年1月28日，临港实验室/上海脑中心胥春龙团队联合辉大基因周英思研究员团队及新加坡国立大学胡纯一研究员团队在Nature Communications上发表研究论文“ Engineering a transposon-associated TnpB-ωRNA... -
Experimental Hematology & Oncology|临港实验室合作提出KRASG12C抑制剂耐药的新机制和克服新策略2023-12-162023年12月16日，临港实验室谢成英研究团队联合上海科技大学免疫化学研究所免疫化学生物学课题组在国际学术期刊Experimental Hematology & Oncology上发表题为“Targeting ST8SIA6-AS1 counteracts KRASG12C inhibitor resistance through abolishing the reciprocal activation of PLK1/c-Myc signaling”的研究论文。该研究报道了针对KRAS突变肿瘤治疗的新型耐药机制，提出了克服耐药的新策略。 Kirsten鼠类肉瘤病毒癌基因（KRAS）是人类恶性肿瘤中突变率最高的致癌基因之一，大约30%的高死亡率肿瘤与KRAS基因突变有关。由于KRAS缺乏典型的药物结合位点，直接靶向治疗极具挑战。近年来，KRASG12C特异性抑制剂研究取得重大突破，索托拉西布（sotorasib）和阿达格拉西布（adagrasib）相继上市，表现出较显著的疗效，为KRAS突变驱动的恶性肿瘤患者带来了希望。然而，临床数据显示，KRAS G12C抑制剂在不同组织来源肿瘤中疗效不一，部分患者即使发生G12C突变，仍对抑制剂不敏感，表现为原发耐药，另一部分... -
National Science Review | 临港实验室合作发布强迫症样猕猴模型2023-12-082023年12月8日，临港实验室翟荣伟研究团队联合上海交通大学医学院附属精神卫生中心王振研究团队和中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心（神经科学研究所）、上海脑科学与类脑研究中心熊志奇研究团队在《National Science Review》期刊在线发表题为《Rhesus monkeys exhibiting spontaneous ritualistic behaviors resembling obsessive-compulsive disorder》的研究论文。该研究成功建立了体现自发强迫样行为的猕猴模型，为强迫症机理研究和干预方案研发提供了基础。 强迫症是一种常见的难治性精神障碍，主要表现为反复出现、无法自控的强迫思维与强迫行为，给患者和家庭带来巨大痛苦。目前，强迫症的病理机制尚未探明，临床常用的药物与心理治疗方法均疗效欠佳，大量患者未能获得及时有效的治疗。由于缺乏模拟临床核心症状的动物模型，对其机制的探索及新型干预技术的研究均造成严峻的挑战。 2023年12月8日，临港实验室翟荣伟研究团队联合上海交通大学医学院附属精神卫生中心王振研究团队和中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心（神经科学研究所）、上海脑科学... -
Advanced Science | 临港实验室合作开发超柔性微电极在非人灵长类中实现大规模单细胞信号记录和脑机接口运动控制2023-10-232023年10月23日，临港实验室李澄宇研究团队联合中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心（神经科学研究所）赵郑拓研究团队在《Advanced Science》期刊在线发表了题为《An Ultraflexible Electrode Array for Large-Scale Chronic Recording in the Nonhuman Primate Brain》的研究论文。该研究通过构建适用于非人灵长类皮层长期埋植的超柔性微电极及配套植入方案，在实验猴的视皮层及运动皮层进行了长期埋植及单细胞水平神经信号记录，并进行了运动脑机接口等功能验证。此研究首次实现了使用超柔性微电极在非人灵... 2023年10月23日，临港实验室李澄宇研究团队联合中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心（神经科学研究所）赵郑拓研究团队在《Advanced Science》期刊在线发表了题为《An Ultraflexible Electrode Array for Large-Scale Chronic Recording in the Nonhuman Primate Brain》的研究论文。该研究通过构建适用于非人灵长类皮层长期埋植的超柔性微电极及配套植入方案，在实验猴的视皮层及运动皮层进行了长期埋植及单细胞水平神经信号记录，并进行了运动脑机接口等功能验证。此研究首次实现了使用超柔性微电极...
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