Experimental Hematology & Oncology | 临港实验室合作揭示三氧化二砷介导靶向降解ALK的新机制

    间变性大细胞淋巴瘤（Anaplastic large cell lymphoma, ALCL）是一类侵袭性T细胞淋巴瘤。其中，ALK阳性ALCL常由NPM-ALK融合蛋白驱动，NPM-ALK持续激活ALK及其下游信号通路，是该类肿瘤发生发展的关键致癌蛋白。尽管化疗和ALK酪氨酸激酶抑制剂在部分患者中能够取得较好疗效，但复发和耐药仍是临床治疗中的重要挑战。

    三氧化二砷（Arsenic trioxide, ATO）作为经典老药，已在急性早幼粒细胞白血病（APL）治疗中展现出明确疗效。既往研究提示，ATO也能够降低NPM-ALK蛋白水平并抑制ALK阳性ALCL生长，但其具体作用机制仍不清楚。尤其是ATO如何识别并促进NPM-ALK降解，以及是否存在可进一步增强疗效的联合策略，仍有待系统阐明。

    近日，临港实验室陆文超团队联合同济大学杨静团队、张文君团队等，在Experimental Hematology & Oncology发表题为“Arsenic trioxide promotes a glue-like interaction to drive STUB1-mediated NPM-ALK degradation in ALK+ ALCL”的研究论文。该研究发现，ATO能够促进E3泛素连接酶STUB1与NPM-ALK的相互作用，进而诱导NPM-ALK泛素化降解，为ATO干预ALK阳性ALCL提供了新的机制解释。

三氧化二砷促进STUB1介导的NPM-ALK降解

  研究团队结合E3连接酶筛选、化学蛋白组学、免疫共沉淀-质谱分析等手段，鉴定STUB1是ATO诱导NPM-ALK降解过程中的关键E3泛素连接酶。进一步研究表明，ATO能够增强STUB1与NPM-ALK之间的相互作用，促进NPM-ALK发生泛素化并经蛋白酶体途径降解。其中，NPM-ALK的K174位点是STUB1介导其泛素化降解的重要位点。

  同时，研究团队通过点突变和结构建模提出，ATO可能通过砷依赖性相互作用促进STUB1-NPM-ALK复合物形成。该发现提示，ATO并非单纯抑制ALK激酶活性，而是可以通过重塑E3连接酶与致癌融合蛋白之间的相互作用，从而诱导驱动蛋白降解。

图1：ATO通过促进STUB1与NPM-ALK蛋白相互作用，诱导NPM-ALK泛素化降解，并可通过STUB1激活剂进一步增强抗肿瘤作用。

激活STUB1增强三氧化二砷疗效

    在功能验证中，敲低STUB1会削弱ATO诱导的NPM-ALK降解和细胞抑制作用，而提高STUB1水平则能够增强NPM-ALK降解并抑制下游信号通路。基于这一发现，研究进一步评估了STUB1激活剂与ATO的联合效果。结果显示，Lanatoside C及其临床相关衍生物Deslanoside能够与ATO协同促进NPM-ALK降解，并在细胞和小鼠移植瘤模型中表现出更强的抗肿瘤作用。

    总体而言，该研究阐明了ATO诱导NPM-ALK降解的关键机制，揭示STUB1是ATO发挥降解作用的重要E3连接酶，并提出了ATO联合STUB1药理性激活的潜在治疗策略。该工作为ALK阳性ALCL的复发和耐药治疗提供了新的研究思路，也为老药新用和致癌融合蛋白降解策略提供了重要参考。

    临港实验室陆文超青年研究员、同济大学生命科学与技术学院/附属同济医院杨静教授、张文君教授为本文共同通讯作者。同济大学生命科学与技术学院博士研究生李桂明、临港实验室博士后王军、同济大学附属同济医院叶世光医生为本文共同第一作者。该研究得到重点研发计划，国家自然科学基金，中央高校基本科研业务费专项资金等项目支持。