Nature Communications丨临港实验室合作发现减重手术通过促进一碳代谢改善MASH的新机制

    代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）是代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）的进展阶段，可表现为肝细胞气球样变、炎症和纤维化，并可能进一步发展为肝硬化、肝细胞癌甚至终末期肝衰竭。减重手术是目前获得持久体重下降和代谢改善的有效手段之一。其中，垂直袖状胃切除术（VSG）不仅能减重，还常在明显体重下降之前就带来血糖等代谢指标的改善。然而，临床观察发现，不同患者接受手术后肝脏获益存在明显差异：部分患者即使实现显著体重下降，肝脏炎症和纤维化仍未得到充分改善，提示VSG手术存在非减重依赖性的调控机制。

    近日，临港实验室臧奕团队联合复旦大学附属华山医院，中国科学院上海药物研究所在Nature Communications发表研究论文“Bariatric surgery resolves MASH by enhancing MAT1A-dependent one-carbon metabolism”，揭示减重手术通过激活MAT1A依赖的一碳代谢通路，促进肝脏代谢重塑并改善MASH的新机制，为理解代谢手术的长期获益机制以及发展精准干预策略提供了新的理论依据。

    研究团队通过多种MASH动物模型、多组学分析以及临床队列研究发现，VSG能够在不依赖体重下降的情况下显著改善肝脏脂肪变性、炎症和纤维化。 进一步研究发现，VSG能够显著增强肝脏一碳代谢水平，其核心机制在于促进甲硫氨酸腺苷转移酶1A（methionine adenosyltransferase 1A, MAT1A）表达，提高关键甲基供体S-腺苷甲硫氨酸（SAM）的供应能力，并提升SAM/SAH比例，从而增强细胞甲基化能力。这一代谢重塑进一步恢复了肝脏磷脂酰胆碱/磷脂酰乙醇胺（PC/PE）稳态，缓解内质网应激和线粒体功能障碍，最终促进肝脏损伤修复。

    为了评估临床相关性，研究团队分析了三个独立人群队列。4例MASH患者队列显示，VSG术后MAT1A、SAM及SAM/SAH比值上升，并伴随肝活检评价改善；11例MASLD患者队列的术前/术后血浆代谢组提示，术后磷脂合成中间体和多种甲基化产物增加；另有42例肥胖合并肝脏病变患者的队列，根据术后12个月超声结果，将患者分为肝脂肪变消退的响应者（20例）和仍有脂肪变的低响应者（22例）。两组BMI下降幅度接近，但肝酶和脂肪变结局明显不同。术前血浆代谢组显示，低响应者的一碳代谢特征已存在异常，其SAM、胆碱和磷酸胆碱水平均低于响应者。以上结果提示，患者术前的甲基供给能力，可能影响肝脏能否充分获得VSG带来的代谢获益。

图1：在治疗响应良好的个体中，垂直袖状胃切除术（VSG）上调甲硫氨酸腺苷转移酶1A（MAT1A），提高S-腺苷甲硫氨酸（SAM）水平及SAM/SAH比值，恢复磷脂酰胆碱/磷脂酰乙醇胺（PC/PE）稳态，并减轻内质网应激和线粒体功能障碍。相反，一碳代谢受损会限制上述代谢重塑，导致VSG后MASH未能缓解。

   这项研究进一步明确了VSG手术背后更深层次的分子调控机制，VSG手术不仅通过限制胃容量改善MASH，还可通过MAT1A介导的一碳代谢重编程，提升SAM供给、修复磷脂稳态并改善细胞功能。该研究有望进一步优化MASH患者治疗策略，实现更加精准的个体化干预。临港实验室臧奕研究员，复旦大学附属华山医院花荣医生，中国科学院上海药物研究所李佳研究员、刘佳研究员为论文的共同通讯作者。临港实验室唐弼熙、复旦大学附属华山医院沈奇伟、中国科学院上海药物研究所袁杰和复旦大学附属华山医院黄先觉为共同第一作者。该研究得到了临港实验室、上海市优秀学术带头人计划、上海市东方英才计划等项目的资助。