Advanced Functional Materials | 临港实验室开发水凝胶递送核酸药物改善结直肠癌治疗效果

结直肠癌（colorectal cancer，CRC）的全球发病率和死亡率分别位居肿瘤患者第三、第二位，对人类生命健康构成重大威胁。结直肠癌的主要治疗方法是手术干预；然而，术后复发率高达40%。免疫疗法通过激活免疫系统进而识别和消除肿瘤细胞，临床通过免疫检查点抑制剂治疗CRC已取得一定效果。然而，由于肿瘤免疫抑制微环境（TIME）机制复杂，仅依靠单一途径进行免疫激活效果欠佳；近期研究结果表明，多通路激活免疫系统协同抗CRC显示出巨大的潜力。

    2025年5月24日，临港实验室郎天群团队联合谢元超团队在国际学术期刊Advanced Functional Materials上发表题为“Multipath Synergistic Immune Activation of Hydrogels Delivering STING Agonist and siXkr8 for Long-lasting Colorectal Cancer Therapy”的研究论文。该研究通过沸石咪唑框架-8（ZIF-8）纳米颗粒共负载干扰素刺激因子（STING）通路激动剂环二鸟苷酸（CDG）和siRNA药物siXkr8制备纳米粒CSZ，并整合于α-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯（TPGS）水凝胶中，构建了载药水凝胶CSZ@Gel系统，实现结直肠癌局部长效给药。

研究发现，TPGS水凝胶体系作为药物储库，在病灶部位持续释放载药纳米粒CSZ，其被肿瘤细胞摄取后，在酸性溶酶体环境中响应性降解，释放CDG、siXkr8以及Zn²⁺。CDG触发STING通路激活，增强细胞促炎因子释放、树突状细胞（DC）成熟和CD8⁺ T细胞浸润。siXkr8抑制mXkr8的表达，减少磷脂酰丝氨酸（PS）向细胞表面外翻，进而促进DCs成熟、减少调节性T细胞（Tregs）比例，逆转TIME。Zn²⁺有效诱导细胞焦亡，进一步激活抗肿瘤免疫。在小鼠CRC模型中，CSZ@Gel显著抑制肿瘤生长，荷瘤小鼠的中位生存时间延长至60天以上，并通过多机制协同引发抗肿瘤免疫长期激活，有效抑制CRC术后复发。

    该共载STING激动剂和siRNA药物的水凝胶递药系统CSZ@Gel通过局部长效药物递送实现多通路协同激活抗肿瘤免疫，显著抑制肿瘤生长和复发，具有临床转化潜力，为改善CRC临床治疗效果提供新思路和重要参考。

图1. CSZ@Gel通过多通路免疫激活改善结直肠癌治疗效果

    临港实验室郎天群青年研究员、谢元超研究员为论文的共同通讯作者。临港实验室博士后杨宁为论文的第一作者。该研究得到了临港实验室、上海市“超级博士后”、上海市科委“扬帆计划”等项目的资助。上海交通大学分析测试中心和上海交通大学农生学院为本研究提供了大力支持。