Neuron | 临港实验室联合发布小鼠全脑单细胞分辨率空间转录组图谱，助力脑疾病机制研究与药物靶标发现

    2025年3月24日，国际顶尖神经科学期刊《Neuron》在线发表了临港实验室联合中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心/神经科学研究所、华大生命科学研究院等单位完成的研究论文，题为《Single-cell spatial transcriptomic atlas of the whole mouse brain》。该研究首次使用Stereo-seq测序技术实现了对小鼠全脑在单细胞分辨率下、具有空间位置信息的全基因表达图谱构建，为揭示脑疾病的发生机制及寻找潜在治疗靶点提供了前所未有的数据。

小鼠全脑单细胞分辨率空间转录组图谱示意图

1.全基因组覆盖 + 空间单细胞分辨率：构建脑疾病研究的全脑“分子地图”

    哺乳动物大脑由多种功能区、数以百万计的细胞类型以及高度复杂的网络结构构成，长期以来是神经科学研究中最具挑战的对象。传统大脑图谱多基于解剖学或有限基因标记，难以满足分子水平的精细化需求。本研究通过Stereo-seq空间转录组测序技术与单核RNA测序（snRNA-seq）联合应用，在全脑范围实现了单细胞级别、全基因组范围的表达图谱绘制。研究共采集123个小鼠脑冠状切片，覆盖整个左半球，共计获得超过420万个空间定位细胞、近3万个基因、308个细胞簇的高精度图谱。这不仅为脑区功能解读提供了基础“地形图”，更为寻找疾病易感区域与潜在干预靶点提供了前所未有的“坐标系”。

2.脑区特异性细胞类型揭示神经疾病潜在靶点

    研究人员揭示了脑区特异性细胞亚群的分布特征与疾病相关性。研究发现在下边缘皮层区（ILA），深层谷氨酸能神经元与多种抑郁症相关基因高度相关；在帕金森病主要受损区域——中脑黑质（Substantia Nigra），进一步细分的多巴胺能神经元群体中，发现一类细胞群具有更高的帕金森病风险基因富集水平。这些新发现有望作为后续药物靶点研究和干预策略设计的突破口。此外，研究还对脑干等关键区域中参与运动、呼吸、神经调控等生理过程的神经元群体进行了系统鉴定，揭示其分子特征和空间定位，为多种脑功能障碍性疾病提供了全新研究视角。

细胞类型与基因表达的空间特异性揭示神经疾病潜在靶点

3.基因表达驱动的大脑分区优化

    大脑的传统区域划分多基于解剖形态和功能活动，然而这类方法往往难以反映其深层的分子异质性。本研究借助高通量空间转录组数据，首次在全脑范围内系统评估了以基因表达特征为基础进行脑区划分的可行性与精度。研究通过空间聚类与差异表达分析方法，识别出多个具有显著转录组特征的功能亚区，一些脑区甚至可进一步细化为具有明确分子标记的子结构。此外，团队构建了覆盖不同脑区的基因模块图谱，揭示出各功能区在分子调控层面的高度特异性。这一“分子分区”框架不仅与传统结构分区形成互补，也为神经发育、功能分化和疾病易感区域的精准定位提供了新的思路。

4.解码脑发育轨迹中的分子调控网络

    本研究还覆盖了从胚胎（E12.5）至成年（P77）七个发育关键阶段，通过对不同时期空间转录组数据的系统分析，识别出411个具有明显时间与空间变化趋势的转录因子调控网络（TF regulons）。这些调控网络在皮层、纹状体、丘脑等区域呈现出显著的前后轴或背腹轴表达梯度。例如，TFAP2C在胚胎期皮层高表达，调控放射状胶质细胞的命运决策；FOXO1则在纹状体发育后期激活。研究同时发现大脑皮层发育过程中存在大量层特异性的转录因子分布，揭示出大脑层状结构形成的分子基础。

解码脑发育轨迹中的分子调控网络与非编码RNA空间动态图谱

5.绘制非编码RNA空间动态图谱

    长链非编码RNA（lncRNA）作为重要的基因调控因子，近年来在神经发育、脑功能及疾病中受到广泛关注。然而，迄今尚缺乏对其空间表达特征的系统研究。本研究首次在空间尺度上识别出513个具有脑区特异性的lncRNA，并揭示其在不同发育阶段的动态变化趋势。研究进一步构建了数千对lncRNA-mRNA共定位与互作网络，发现其中部分呈现明显的协同或拮抗表达模式，如Airn-Mas1、Gm13944-Zfp385b等，这些表达关系可能参与脑区特异性调控过程，为研究lncRNA与神经疾病的潜在关联提供了实验线索和转录组学依据。

    本图谱数据已在公开平台（https://mouse.digital-brain.cn/spatial-omics）上线，支持科研人员按脑区、基因、细胞类型维度进行多维查询与可视化操作。该平台的开放为国内外神经科学、精神疾病研究、药物开发等多个领域的科研团队提供了高质量的参考数据与分析工具。

    临港实验室魏武研究员，中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心孙衍刚研究员、沈志明正高级工程师、李超副研究员、王晓飞副研究员，华大生命科学研究院刘龙奇研究员、徐讯研究员，腾讯AI实验室姚建华研究员为论文共同通讯作者。临港实验室刘振、刘伟，中国科学院上海营养与健康研究所刘羽暄，华大生命科学研究院韩磊、荆泽华、彭玉杰、常会中、雷俊杰，中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心王可新、徐园芳，腾讯AI实验室吴子涵为论文共同第一作者。